De nouvelles voies - génétiques - pour lutter contre l'obésité

Une découverte significative pour proposer de nouvelles pistes de traitement de l'obésité morbide :  le contrôle d'un gène pourrait jouer un rôle pour la prise en charge de la maladie. C'est ce que met au jour un article publié début janvier 2021 dans la revue Science Advances par une équipe de l'Institut Mondor de recherche biomédicale (IRBM) et de l'EnvA.

Et si un gène initialement à l'origine d'une myopathie pouvait être utile pour lutter contre l'obésité ? C'est l'idée développée par l'équipe de recherche "biologie du système neuromusculaire" (IRBM-Inserm-EnvA-EFS-UPEC) dans un article publié le 1^er janvier 2021 dans la revue Science Advances après huit ans de travail sur le sujet. Tout est parti de travaux menés sur les myopathies avec l'étude de souris atteintes par une maladie génétique rare, une myopathie "modérée", dont les symptômes sont une carence en masse musculaire et une faiblesse musculaire. Un élément paradoxal a été découvert : les souris ont moins de muscles, elles courent moins et pourtant, elles ne souffrent pas d'obésité alors qu'elles devraient, logiquement, y être davantage exposées. 



Un gène, à l'origine de la myopathie, explique le phénomène. Son nom : Hacd1, un gène spécifiquement exprimé dans le muscle. Lorsque ce gène est inactivé, il provoque la myopathie mais pas seulement : le muscle consomme beaucoup plus d'énergie car les mitochondries, chargées, au cœur de la cellule, de produire l'énergie utilisable, consomment davantage de substrats énergétiques, leurs carburants. Pour simplifier, l'usine d'électricité mal gérée a besoin de beaucoup plus d'eau pour produire autant d'électricité qu'une usine avec un fonctionnement normal. Ici, la mytochondie a besoin de consommer plus d'acides gras pour produire l'ATP, l'énergie de la cellule. Ce mécanisme de consommation élevée de carburants chez les souris déficientes pour Hacd1 évite donc la prise de poids. Au bilan, les souris ont moins de calories à stocker et sont donc protégées de l’obésité.

Pour aller plus loin, les chercheurs ont découvert que le gène code une enzyme qui synthétise des phospholipides dont un appelé cardiolipine qui est propre à la mitochondrie. Cette cardiolipine est essentielle pour l'organisation de la membrane interne de la mitochondrie et sa diminution explique le dysfonctionnement de la mitochondrie rencontré ici.

Cette découverte permet d'abord de mieux comprendre les mécanismes de la myopathie - qui existe chez l'humain avec six familles porteuses recensées aujourd'hui dans le monde - et ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques à la fois dans le domaine des myopathies mitochondriales et des troubles liés à l'obésité. Un contrôle temporaire de ce gène, avec une baisse régulée de son activité, pourrait être envisagé de façon à reproduire sur une durée courte (afin de ne pas créer les conditions de la myopathie) les situations de ces souris chez des patients atteints d'obésité morbide. Des projets et études sont d'ores-et-déjà lancés en collaboration avec de nombreux chercheurs afin de développer ces connaissances et mieux appréhender encore ce mécanisme jusqu'ici inconnu.
Un travail de recherche fondamentale qui illustre tout l’intérêt de conduire en parallèle des recherches biomédicales chez les animaux et les êtres humains, selon le concept d’une seule santé pour les différentes espèces. 

Les mitochondries des muscles des souris normales (WT) utilisent les acides gras (FA) et le glucose pour produire de l’ATP, source d’énergie.
Alimentées avec un régime enrichi en graisses, les souris stockent les réserves énergétiques et deviennent obèses en quelques semaines.
Les mitochondries des souris déficientes pour le gène Hacd1 contiennent moins de cardiolipine (petits ronds rouges en bas) et fonctionnent moins efficacement.
Les souris Hacd1‑KO consomment autant de nourriture enrichie en graisse, leurs mitochondries musculaires défaillantes
surconsomment les substrats énergétiques pour tenter de compenser le déficit d’ATP produit.
Au bilan, les souris Hacd1‑KO ont moins de calories à stocker et sont donc protégées de l’obésité.